Giorgio Vasari sposa la fanciulla aretina Niccolosa di Francesco Bacci. A Monte San Savino progetta il giardino e la villa per il cardinale Giovanni Maria del Monte, futuro papa Giulio III.
A Firenze, presso lo stampatore ducale Torrentino, esce la prima edizione delle Vite. Inizia la realizzazione a Roma della cappella del Monte in collaborazione con l’Ammannati e la supervisione di Michelangelo. Continua a lavorare per Bindo Altoviti.
Ad Arezzo Vasari ristruttura il presbiterio del duomo e gli stalli lignei per il coro di Francesco da Sangallo. Entra stabilmente al servizio di Cosimo I presso il quale, dal 1554-55 fino ai primi anni Settanta, procede, con numerosi aiuti e collaboratori, alla ristrutturazione architettonica di Palazzo Vecchio e alla decorazione dei quartieri degli Elementi, di Leone X, di Eleonora di Toledo. Rialza, su indicazione di Michelangelo, il soffitto del Salone dei Cinquecento e provvede alla realizzazione delle tavole dipinte per il palco e alla decorazione parietale. Avvia l’allestimento della sala delle Carte geografiche e della decorazione dello studiolo di Francesco I.
A partire dal 1555 Giorgio Vasari lavora alla Biblioteca laurenziana di Firenze, alla sagrestia nuova di San Lorenzo; progetta e dirige, dal 1560 al 1565, la costruzione degli Uffizi.
Ad Arezzo ristruttura l’ospedale della Santissima Trinità, mentre a Firenze dirige i lavori dei cantieri di Palazzo Pitti e dei giardini di Boboli.
E’ tra i fondatori dell’Accademia fiorentina delle Arti del disegno.
Con Vincenzo Borghini collabora all’apparato funebre per le esequie di Michelangelo. Ad Arezzo, invece, lavora fino al 1573 alla Santissima Annunziata e alla ‘rinnovazione’ della badia delle Sante Flora e Lucilla; termina l’altare mausoleo di famiglia nella Pieve di S. Maria (spostato tre secoli dopo alla badia delle Sante Flora e Lucilla).
Sempre in collaborazione con il Borghini Vasari cura il grandioso apparato per le nozze del principe Francesco con Giovanna d’Austria e realizza nello stesso periodo il Corridoio vasariano. Nel 1566, in viaggio per l’Italia, raccoglie materiale per la seconda edizione delle Vite.
Giorgio Vasari lavora a Roma, chiamato dal nuovo Pontefice Pio V.
Vasari pubblica, presso lo stampatore fiorentino Giunti, la seconda edizione delle Vite.
Termina la cupola della Madonna dell’Umiltà a Pistoia, iniziata nel 1562. A Pisa Vasari realizza il palazzo e la piazza per i Cavalieri di Santo Stefano; a Foiano il tempio sacrario della vittoria della battaglia di Marciano, terminato nel 1572.